개두술 후에 발생하는 중추 신경계의 세균성 감염은

Volume 33, Number 3 (3/2003) (page : 285-90) Clinical Article Intraventricular Vancomycin Instillation for Postcraniotomy Ventriculitis Hyeong Joong Yi, MD, PhD;Young Soo Kim, MD, PhD;Yong Ko, MD, PhD;Seong Hoon Oh, MD, PhD;Kwang Myung Kim, MD, PhD; and Suck Jun Oh, MD, PhD Department of Neurosurgery, Hanyang University Medical Center, Seoul, Korea Objective：To evaluate the efficiencies, shortcomings and complications of intraventricular(IVT) vancomycin instillation for controlling the postcraniotomy ventriculitis, the authors retrospectively studied clinical, radiological and microbiological profiles of such patients.  Methods：We reviewed medical records and radiological findings of eleven patients with postcraniotomy ventriculitis managed between 1995 and 1999. External ventricular drainage(EVD) was performed for the purpose of retrieving cerebrospinal fluid(CSF) and instilling vancomycin.  Results：The mean duration for maintaining EVD elapsed 17.8 days and IVT instillation elapsed 11.9 days. The causative pathogens were revealed in eight patients；methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA) in five, coagulase-negative Staphylococcus epidermidis(CNSE) in three. Vancomycin was instilled to patients with MRSA and CNSE. Empirical vancomycin was instilled to three patients with negative bacterial culture. Seizure was seen in one patient. Except one deceased patient, all showed clinical and laboratory improvement. Therapeutic drug monitoring(TDM) did not show any confidential relationship in three patients' status. Conclusion：Intraventricular instillation of vancomycin is an effective and safe method in treatment of the postcraniotomy ventriculitis. Complication is negligible and outcome is favorable in general. However, more refined TDM is required to attain steady CSF antibiotic concentration and prudent antibiotic selection is prerequisite to prevent formidable bacterial drug resistance.  Key words:Intraventricular instillation;Postcraniotomy ventriculitis;Vancomycin;External ventricular drainage. Address for reprints：Hyeong Joong Yi, MD, Ph.D., Department of Neurosurgery, Hanyang University Medical Center, 17 Haengdang-dong, Seongdong-gu, Seoul 133-792, Korea Tel：02) 2290-8499, Fax：02) 2281-0954, E-mail：hjyi8499@hanyang.ac.kr 서     론    개두술 후에 발생하는 중추 신경계의 세균성 감염은 예방이 최선의 원칙이나 발병 시에는 적절한 항생제로 집중적인 화학요법을 시도해야 한다. 항생제를 전신적으로 투여할 때는 뇌막염이 있는 부위의 혈뇌장벽(blood brain barrier：BBB)을 효과적으로 통과하여 뇌척수액 내에 적절한 치료 농도가 유지되어야 하지만 뇌척수액 내의 결핍된 면역체계나 다양한 염증반응, 뇌척수액의 혈류 역동학적인 변화 때문에 농도가 일정하지 않을 수 있다5,22,26). 더구나 고용량 항생제의 전신적 투여에 따른 혈중농도의 축적으로 여러 합병증을 유발할 수 있어 뇌척수액 순환 경로 상으로 직접 항생제를 투여하는 방법이 시도되고 있다4,27). 이 중에서도 뇌실외 배액술(external ventricular drainage：EVD)이나 두피하의 Ommaya나 Rickham 저장고(reservoir)를 통해 뇌실내로 직접 항생제를 점적 주입(instillation)하는 방법이 보다 더 생리적이고 효과적인 것으로 여겨져 널리 사용되고 있으나1,17,26) 국내에서의 체계적인 연구는 드문 형편으로 해외 연구결과를 그대로 수용하기에 우리나라 실정에서는 여러 가지 점에서 무리가 따를 수 있다.     이에 저자들은 개두술 후에 발생한 수두증이 동반된 뇌실염의 화학요법에 있어서 뇌실내로 vancomycin을 점적 주입한 후에 환자의 임상증상, 세균학적 상태 및 방사선 소견의 변화를 조사함으로써 vancomycin의 효과, 실험적 사용의 타당성, 투여 기간, 약물 농도에 따른 효과 및 합병증, 수두증의 해소 등에 대해 알아보고자 하였다. 대상 및 방법    1995년 1월부터 1999년 12월까지 본 교실에서 시행한 청결한 개두술 이후에 수두증이 동반된 뇌막염, 뇌실염이 합병된 환자 치료를 위해 뇌실외 배액술과 뇌실내 vancomycin 점적 주입을 시행한 11명의 환자를 대상으로 하였다. 단락술 후에 생긴 뇌막염, 뇌실염은 본 연구에서 제외하였다. 선행 신경외과 질환에 대해 수술과 술 후 전신적 항생제를 사용하던 중에 폐렴이나 요로감염 및 기타 창상 감염 등의 원내감염을 배제한 중추신경계 감염이 의심되는 임상증상 및 이학적 소견과 혈청검사 소견이 나타난 환자들에서 실시한 뇌전산화 단층 촬영에서 뇌실의 확대와 뇌실벽의 조영증강 소견이 발견되어 뇌실외 배액술을 실시하였다. 이때 얻어진 뇌척수액으로 세포 및 화학검사, 그램염색 및 세균 배양 검사를 시행하였다. 뇌실내에 점적 주입한 항생제는 뇌척수액을 배양한 항생제 감수성 검사 결과에 따라 선택하였는데 뇌척수액 검사에서 배양결과가 나오기까지의 3일간과 감염의 소견이 강력하게 의심되었지만 배양검사에서 균주가 동정이 되지 않았던 경우에도 실험적으로 vancomycin을 사용하였다.     뇌실내 항생제 주입은 vancomycin 10mg을 멸균 증류수에 희석하여 총 2cc의 양을 주입하였으며, vancomycin투여로 효과가 없을 때는 teicoplanin 20mg을 멸균 증류수에 희석하여 총 2cc의 양을 뇌실외 배액 도관의 valve를 잠근 후 도관 근위부로 주입하여 30분간 막았다가 재배액시켰다1,3,5,7,13,17,19,21,26). 이 모든 과정은 무균적 처치 하에 매일 1회씩 시행하였다. 뇌척수액 세포 및 화학 검사는 3일 간격으로 실시하였고 일단 배양검사에서 세균 동정이 되지 않는 경우에는 매일 3회 연속으로 정상화된 소견을 보이며 감염의 이학적 소견이 소실될 때까지 뇌실내 항생제 주입을 계속하였다. 초기에 세균 배양이 되지 않았던 경우는 뇌척수액 화학 검사에서 세포 수와 단백질, 당의 정상화 소견을 보인지 3일 뒤까지 주입하였다.    11명의 환자 중에서 합병증을 보인 1명과 최근의 환자 2명에 대해서는 뇌척수액의 치료적 약제 감시(therapeutic drug monitoring：TDM)를 행하여 골짜기 농도(trough level)와 봉우리 농도(peak level)를 측정하고 농도에 따른 합병증, 치료 반응 정도를 살펴보았다.     상기 11명 환자에 대해 임상경과, 방사선 소견(뇌전산화 단층촬영 소견) 및 뇌척수액 임상병리 검사(화학, 세균 검사)는 항생제 점적 주입 후의 상태에 따라 호전, 동일, 악화로 나누었다.  결     과    조사기간 동안 본 교실에서 시행하였던 단락술을 제외한 개두술 총 3,135건 중에서 13건의 뇌실염이 발생하여 0.41%의 빈도를 보였으나 이 중 그램음성 간균에 대해 amikacin을 점적 주입한 2건은 제외하였다. 대상 환자 11명의 평균연령은 50세(32~71세)였으며 남녀 비는 6：5였다. 이들의 선행질환은 각각 뇌종양 4명, 고혈압성 뇌출혈 3명, 뇌지주막하 출혈 2명, 두부외상 1명, 뇌동정맥기형 1명이었고 선행질환에 대한 수술과 뇌실염 발병으로 인한 뇌실외 배액술 시행까지는 평균 19.09일(8~29일) 소요되었다(Table 1).    뇌실외 배액술은 평균 17.82일(12~36일) 동안 유지하였고 뇌실내 항생제 주입은 평균 11.91일(8~22일) 실시하였다. 뇌척수액 세균 배양검사는 VITEK(bioMerieux VITEK Inc., NC., USA)의 GNI card와 GPI card로 각각 그램 음성균과 양성균을 동정하였고 최대 15개까지 항생제 감수성을 동시에 검사하였다. 원인 균주로 그램 양성 구균이 검출된 환자는 8명(methicillin-resistant Staphylococcus aureus：MRSA 5명, coagulase-negative Staphylococcus epidermidis:CNSE 3명)과 균주가 검출되지 않았으나 임상소견과 뇌척수액 화학검사에서 세균성 감염으로 추정된 3명 모두에게 vancomycin을 뇌실내 주입하였다. MRSA 2명과 CNSE 1명에서는 혼합 감염 소견을 보이고 1주간의 vancomycin 투여로 뇌척수액 소견이 정상화되지 않아 teicoplanin으로 교체하였다. 합병증으로는 1명에서 vancomycin 주입 10일째 경련이 발생하여 teicoplanin으로 교체하였다(Table 2).     사망한 1명(9.1%)을 제외한 10명 모두에서 임상적, 뇌척수액 화학 검사 소견에서 호전을 보였다. 뇌전산화 단층 촬영에서는 사망 1명과 혼합 감염이 있었던 3명을 제외하고는 뇌실염의 소견이 호전되었다(Fig. 1, 2). 임상적, 이학적 소견의 호전이 제일 먼저 보였고 뇌전산화 단층 촬영 소견이나 뇌척수액 검사 소견의 호전은 그 이후에 관찰되었다. 치료 중에 수두증이 해소된 7명을 제외한 4명에서는 영구적인 뇌실-복강 단락술(ventriculo-peritoneal shunt)을 시행하였다(Table 1).    뇌척수액의 항생제 농도 측정을 위한 치료적 약제 감시는 TDX(therapeutic drug analyzer, Abbott laboratories, IL, USA)를 이용하여 3명의 환자에 대해 시행하였는데 vancomycin 투여 중에 경련이 발생한 환자의 뇌척수액 농도는 15~65μg/mL으로 적정용량에서 크게 벗어나지 않았다. vancomycin을 2주 이상 주입한 2명은 각각 6.5μg/mL, 85μg/mL 및 12.5μg/mL, 76μg/mL의 골짜기 농도와 봉우리 농도를 보여 적정농도를 훨씬 넘는 봉우리 농도를 보였음에도 불구하고 항생제 축적으로 인한 독성은 나타나지 않았다.  고     찰    신경외과 수술 후 감염률은 5% 미만(개두술 100회 당 0.56회, 단락술 100회당 3.85회)6,14)으로 낮으며 뇌척수액 유출, 중추신경계 이외의 감염, 수술 전후의 항생제 사용, 인공삽입물, 수술 시간의 연장 및 두개골이나 경막의 불완전 봉합 여부 등과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다6). 뇌척수액에서 백혈구가 7,500/μL이상, 포도당이 10mg/dL 이하일 때 “세균성” 뇌막염으로 진단할 수 있지만8) 배양 검사나 그램 염색에서 음성이면서 항생제를 쓰지 않고도 회복되는 “무균성” 혹은 “화학적” 뇌막염과는 임상양상과 체액검사로 명확한 구분을 짓기가 쉽지 않다. 본 연구에서 세균 배양 음성 환자 3명도 뇌실염에 합당한 뇌척수액 검사 소견과 화농성 침전물을 보였으며 항생제를 주입하면서 임상 증상이 호전되어 진단이 가능하였다24). 뇌막염, 뇌실염 후에 오는 아급성 수두증은 염증성 삼출물(exudate)이 기질화되어 3주정도 되면 뇌막의 섬유화를 일으켜 지주막 하강을 폐쇄시킴으로써 발생한다고 알려져 있다2).     세균성 뇌막염은 뇌척수액 내에 특정한 항체와 보체가 없기 때문에 식작용(phagocytosis)이 충분치 않고 세균이 급속히 증식되므로 염증을 박멸하려면 vancomycin같은 살균력이 있는(bactericidal) 항생제를 사용해야 하는데22,26) 항생제의 약물 역동학은 뇌척수액의 생성, 흡수 및 뇌막염증에 따른 혈뇌장벽의 상태변화, 혈청 내의 항생제 농도에 영향을 받는다20,27).    술 후 중추신경계 감염시에 흔히 발견되는 MRSA, CNSE, 그램 음성 간균, Coryneform bacteria, Diphteroids, Propionibacterium 들은 초기에 vancomycin(정주)이나 rifampin(경구) 48시간 투여로 감염조절이 되지 않으면 뇌실내 주입을 고려할 수 있는데18) 그램 양성균에 의한 뇌실염은 염증반응이 경미하고 정주요법으로는 뇌척수액 내의 적절한 항생제 치료 용량을 유지하는 것이 어렵다고 알려져 있다5). 소아 환자에서는 항생제의 경구투여가 정주투여보다 용이하고 혈뇌장벽을 잘 통과하며 vancomycin과 병용하면 상승작용이 있어 결핵의 유병률이 높은 우리나라 실정에서는 rifampin의 경구 병합을 고려해 볼만하다고 생각된다9,26). vancomycin은 분자량은 작지만 친지성(lipophilic)이 아니기 때문에 염증이 있는 뇌막이라고 하더라도 혈뇌장벽 통과가 쉽지 않다11). 투여시에 희석하지 않으면 히스타민에 의한 전신적인 “red man syndrome”을 일으킬 수 있으며24) 약물의 주입에 따른 자극현상은 용액의 산성화에 의한 것으로 알려져 있다13,17). teicoplanin은 Streptococci, MRSA에 효과적이며7) 본 연구에서도 MRSA와 혼합 감염을 보인 Serratia나 Flavobacterium 등에 대해 투여하여 효과적으로 감염을 조절할 수 있었다. vancomycin에 내성을 보이는 Enterococcus faecium(VREF)에는 다른 약제(quinupristin/dalfopristin)를 투여할 수 있으나 정균작용(bacteriostatic)이고 뇌경색을 유발할 수 있다는 점이 단점이다25). 근래 증가하는 그램 음성 간균 감염은 두부외상, 신경외과 수술 후 및 숙주 방어체계가 손상된 환자에 발생하는 뇌막염의 흔한 원인균으로서 주의를 요한다10,16).     약제를 경막내나 뇌실내로 주입하는 것은 중추 신경계 감염이나 악성종양의 치료에 쓰이는데23) 뇌실내 vancomycin용량은 완전한 뇌척수액의 분포가 이루어진다고 가정할 때 성인에서 10~20mg정도로서21) 뇌척수액 내에서 살균작용을 나타내기 위해서는 최소억제농도(minimum inhibitory concentration：MIC)인 8μg/mL의 5~10배가 필요하며26) 고농도의 약물이 필요한 경우가 아니라면 골짜기 농도는 10~20μg/mL17), 봉우리 농도는 30~50μg/mL 정도가 적당하다21). vancomycin은 뇌척수액의 생리가 깨어지거나 항생제가 체순환계로 다시 확산되어 들어가지 못할 때 축적되며1) 뇌실염이 있으면 뇌척수액의 생성이 저하되고 뇌척수액의 용적이동(bulk flow)이 감소되어 약물의 청소율(clear-ance)이 감소할 수 있다16). 뇌실 내 투여시에 농도가 100μg/mL까지 보고되었지만 큰 부작용은 발견되지 않아19) 고위험도의 약제를 뇌척수액 내로 직접 주입함에 있어 치료적인 약제 감시를 시행하는 것이 이상적이지만 뇌척수액 내의 농도에 따른 효과나 독성의 판정이 일관되지 않고 다른 여러 인자들에 의해서도 영향을 받는 것으로 보여 일률적으로 적용하기에는 힘들다.     뇌실내로 약물을 주입하는 방법 중에서 뇌실외 배액술과 단락술은 배액에 의해 뇌척수액 내의 약물을 용적이동으로 청소하지만17) Ommaya 저장고는 약물의 청소율에 영향을 끼치지 않기 때문에 장기간 치료를 요할 때 더 유용하다26). 뇌실외 배액술의 가장 위중한 합병증은 그램 양성균이 주요 원인인 뇌실염(상행감염)으로서12) 본 보고에서는 평균 19일이나 유지하였으나 감염의 증거가 소멸되면 가능한 14일 이내에 신속히 제거해야 하는 것이 이차감염을 막는 가장 중요한 방법이다.     뇌실 내의 뇌척수액에서 세균 검출이 되지 않은 날로부터 3~4일 더 투여하면 전신적 항생제 요법과 병합할 때 90% 이상에서 감염을 박멸할 수 있는데 항생제의 전신적 투여는 특별한 금기증이 없는 한 뇌실내 투여와 병용하고 뇌실내 투여가 끝나도 얼마간 더 유지한다3). 뇌척수액 감염은 일반적으로 뇌척수액에서 세균의 배양이 더 이상 되지 않을 때까지, 최소한 세 번의 연속적인 배양검사에서 음성으로 나올 때까지 치료를 계속한다26). 뇌실염의 화학요법시에 임상적, 이학적 소견의 호전이 가장 먼저 보이고 뇌척수액과 전산화 단층 촬영 소견의 호전이 이후에 나타나는 것을 발견할 수 있었다. 본 연구에서도 상기의 치료 원칙을 준수한 결과 만족할 만한 결과를 얻을 수 있었다.    술 후 뇌막염에 시험적인 항생제를 투여할 때의 가장 큰 문제는 항생제의 내성으로서 그램 음성 간균에 의한 extended-spectrum β-lactamase(ESBL), 페니실린에 내성을 갖는 Pneumococci, vancomycin에 내성을 갖는 Enterococci(VRE)의 세 가지가 중요하고10) 이들은 원인균이 지역사회 내에서 보다 더 광범위하고 심각한 병을 유발할 수 있도록 변이가 된다는 점과 원내감염의 원인균 대부분이 항생제에 내성을 가지게 된다는 점이 중요하며 내성을 일으키는 기전에 대한 극복은 분자생물학적 병인론에 대한 치료만이 가능하다15). 본 연구에서는 다행히도 vancomycin에 내성을 가진 Staphylococcus aureus(VRSA)는 보이지 않았으나 배양검사에서 음성으로 나올 때 실험적으로 쓰는 vancomycin은 단기간에 효과를 보지 못하면 신속히 약물을 끊거나 동등한 다른 약물로 대체하여 내성의 출현을 막아야 할 것이다. 결     론     아급성으로 수두증이 동반된 개두술 후의 뇌실염, 뇌막염은 뇌실외 배액술을 통한 뇌척수액의 배액과 뇌실내 vancomycin의 점적 주입으로 거의 전 예에서 임상적 호전과 뇌척수액의 멸균을 볼 수 있었지만 뇌실염이 성공적으로 치료된다고 하더라도 수두증은 비가역적인 진행과정의 결과 때문으로 생각한다.     뇌실내 항생제 점적 주입이 보다 더 정확하게 이용되려면 각 원인균에 대한 항생제의 최소억제농도의 결정과 이의 혈청 농도에 따른 뇌척수액 내에서의 보정치(골짜기 농도, 봉우리 농도) 및 약물의 역동학에 영향을 미치는 뇌척수액의 유체역학에 대한 고찰이 뒤따라야 할 것으로 판단한다. 또한 근래 문제가 되는 항생제 내성(MRSA, VRSA, VREF)의 발현은 신중하면서도 시기 적절하게 감수성 있는 항생제를 선택하여 효과적인 투여 방법을 고려함으로써 실험적인 항생제 사용으로 범할 수 있는 우를 최소화해야 한다. REFERENCES: Arroyo JC, Quindlen EA:Accumulation of Vancomycin after intraventricular infusions. South Med J 76:1554-1555, 1983 Baltas I, Tsoufa S, Sakellariou P, Vogas V, Fylaktakis M, Kondodimou A:Posttraumatic meningitis:Bacteriology, hydrocephalus, and outcome. Neurosurgery 35:422-427, 1994  Bayston R, Hart CA, Barnicoat M:Intraventricular Vancomycin in the treatment of ventriculitis associated with cerebrospinal fluid shunting and drainage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 50:1419-1423, 1987 Block CS, Cassel R, Koornhof HJ, Robinson RG, Lewer-Allen CM:Klebsiella meningitis treated with intrathecal Amikacin. Lancet 25:1371-1372, 1977 Cruciani M, Navarra A, Di Perri G, Andreoni M, Danzi MC, Concia E, et al:Evaluation of intraventricular Teicoplanin for the treatment of neurosurgical shunt infections. Clin Infect Dis 15:285-289, 1992 Federico G, Tumbarello M, Spanu T, Rosell R, Iacoangeli M, Scerrati M, et al:Risk factors and prognostic indicators of bacterial meningitis in a cohort of 3580 postneurosurgical patients. Scand J Infect Dis 33:533-537, 2001 Fernandez Guerrero ML, de Gorgolas M, Fernandez Roblas R, Maria Campos J:Treatment of cerebrospinal fluid shunt infections with Teicoplanin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 13:1056-1058, 1994 Forgacs P, Geyer CA, Freidberg SR:Characterization of chemical meningitis after neurological surgery. Clin Infect Dis 32:179-185, 2001 Frame PT, McLaurin RL:Treatment of CSF shunt infections with intrashunt plus oral antibiotic therapy. J Neurosurg 60:354-360, 1984 Gold HS, Moellering RC Jr:Antimicrobial-drug resistance. N Eng J Med 335:1445-1453, 1996 Grabb PA, Albright AL:Intraventricular Vancomycin-induced cerebrospinal fluid eosinophilia:Report of two patients. Neurosurgery 30:630-635, 1992 Hader WJ, Steinbok P:The value of routine cultures of the cerebral fluid in patients with external ventricular drains. Neurosurgery 46:1149-1155, 2000 Hirsch BE, Amodio M, Einzig AI, Halevy R, Soeiro R:Instillation of Vancomycin into a cerebrospinal fluid reservoir to clear infection:Pharmakokinetic consideration. J Infect Dis 163:197-200, 1991 Horan T, Gaynes R, Martone W, Jarwis W, Emori T:CDC definition of nosocomial surgical site infections 1992:a modification of CDC definition of surgical wound infection. Am J Infect Control 20:271-274, 1992 Jacoby GA, Archer GL:New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents. N Eng J Med 324:601-612, 1991 Lu CH, Chang WN, Chuang YC, Chang HW:Gram-negative bacillary meningitis in adult post-neurosurgical patients. Surg Neurol 52:438-444, 1999 Luer MS, Hatton J:Vancomycin administration into the cerebrospinal fluid:A review. Ann Pharmacother 27:912-921, 1993 Osborn JS, Sharp S, Hanson EJ, MacGee E, Brewer JH:Staphylococcus epidermidis ventriculitis treated with Vancomycin and Rifampim. Neurosurgery 19:824-827, 1986 Pfausler B, Haring HP, Kampfl A, Wissel J, Schober M, Schmutzhard E:Cerebrospinal fluid(CSF) pharmakokinetics of intraventricular Vancomycin in patients with Staphylococcal ventriculitis associated with external CSF drainage. Clin Infect Dis 25:733-735, 1997 Quagliarello VJ, Scheld WM:Treatment of bacterial meningitis. N Eng J Med 336:708-716, 1997 Reesor C, Chow AW, Kureishi A, Jewesson P:Kinetics of intraventricular Vancomycin in infections of cerebrospinal fluid shunts. J Infect Dis 158:1142-1143, 1988 Segal-Maurer S, Mariano N, Qavi A, Urban C, Rahal JJ:Successful treatment of Ceftazidime-resistant Klebsiella Pneumoniae ventriculitis with intravenous Meropenem and intraventricular Polymixin B:Case report and review. Clin Infect Dis 28:1134-1138, 1999 Seufert RJ, Blackman P, Hudson W:Recommended procedures for the preparation of intrathecal dosing in the hospital pharmacy. Hosp Pharm 25:849-851, 1990  Swayne R, Rampling A, Newsom SWB:Intraventricular Vancomycin for treatment of shunt-associated ventriculitis. J Antimicrob Chemother 19:249-253, 1987 Tush GM, Huneycutt S, Phillips A, Ward JD:Intraventricular Quinupristin/Dalfopristin for the treatment of Vancomycin-resistant Enterococcus faecium shunt infection. Clin Infect Dis 26:1460-1461, 1998 Wen DY, Bottini AG, Hall WA, Haines SJ:The intraventricular use of antibiotics in Haines SJ, Hall WA(eds):Infections in Neurologic Surgery. Neurosurgery Clinics of North America. Philadelphia:WB Saunders Co, 1992, Vol 3, pp343-354 Wirt TC, McGee ZA, Oldfield EH, Meacham WF:Intraventricular administration of Amikacin for complicated gram-negative meningitis and ventriculitis. J Neurosurg 50:95-99, 1979

History of JKNS Instructions for Authors Regulations for Review JKNS_Copyright Release and Author Agreement Author Check List Search Editorial Board & Staff Contact Information Greetings English Correction Service